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万字长文 | 中科院蒋田仔教授:脑网络组图谱及其在脑认知与脑疾病方面的应用

作者:李雨晨
2021/01/08 17:07

万字长文 | 中科院蒋田仔教授:脑网络组图谱及其在脑认知与脑疾病方面的应用

雷锋网消息,近日,第四届图像计算与数字医学国际研讨会(ISICDM 2020),在辽宁省沈阳市的东北大学国际学术交流中心举办。

中科院自动化所的蒋田仔教授以《The Human Brainnetome Atlas and its Applications in Understanding of Brain Functions and Disorders》为题作大会报告。

蒋田仔教授是欧洲科学院外籍院士、我国脑网络组研究中心主任、脑网络组重点实验室主任,同时也是IEEE Fellow、IAPR Fellow以及AIMBE Fellow,主要从事的领域包括多模态跨尺度脑网络组图谱研究、基于脑网络图谱的脑机融合和脑疾病早期预测和精准治疗。

以下为蒋田仔教授的大会报告内容,雷锋网(公众号:雷锋网)作了不改变原意的编辑整理:

蒋田仔:大家好,今天报告的题目叫《脑网络组图谱及其在脑认知与脑疾病方面的应用》,将分为以下几个方面:首先介绍什么是脑网络组图谱,接着重点介绍怎么绘制并验证图谱,以及图谱的应用和对未来的展望。

在讲脑网络组图谱之前,首先要讲一下什么叫脑网络组。

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所谓脑网络组(brainnetome)是由两个基本要素构成,一是网络的节点(node),二是节点跟节点的连接(connection)。

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脑网络组至少可以从三个不同的尺度进行定义和研究:节点为神经元(neuron)的微观尺度、节点为神经元群的介观尺度(mesoscale)、节点为脑区的宏观尺度。

从微观尺度看,人脑有1011个神经元和1015个连接,所以如果要从微观尺度研究全脑是不可能的,至少以目前的计算资源是无法做到的。以后如果出现量子计算机什么的才有可能。

更小的规模就是介观尺度。介观尺度以目前的算力和计算水平也达不到全脑研究的要求。

今天要讲的主要是宏观尺度。宏观尺度就是连接脑区,在脑区跟脑区之间可以定义解剖连接(anatomical  connectivity)、功能连接(functional connectivity)等等。

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我认为脑网络组至少包括以下五个方面的研究内容。

第一个方面是网络的拓扑结构;

第二个方面是网络的动态变化规律;

第三个方面是不同的脑功能,如功能异常在网络上是怎么表征的;

第四个方面是一些特定的网络。如跟智力、注意等相关的网络是否有遗传基础;

第五个方面是对网络进行仿真与建模;

如果大家对脑网络组有兴趣,可以去看我于2013年发表在《NeuroImage》上的一篇文章《Brainnetome:A new -ome to understand the brain and its disorders》,里面详细介绍了什么叫脑网络组,以及一些脑网络组研究的基本内容。

下面再回到今天的主题,脑网络组图谱。

我认为所谓的脑图谱绘制,某种意义上就是图像处理。它是在寻找具有不同特性的脑区之间的边界,某种意义上就是一种图像分割。

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最早的图谱叫Brodmann图谱。目前而言,该图谱是脑认知及脑疾病研究中使用得比较多的图谱。

Brodmann图谱主要是基于细胞构筑进行绘制的脑图谱。

细胞构筑的意思就是看细胞的形状。这一片跟那一片的形状长得很类似,他们认为就在同一个脑区;这一片跟另一片在形状上有明显的不同,他们就认为在不同的脑区。这就是Brodmann图谱绘制的基本思想。

Brodmann把皮层分成了52个不同的区域。现在看来,这个分区是非常粗糙的,而且有好多边界其实是错的。

1996年前后,德国于利希研究中心(Forschungszentrum Jülich)下面的神经科学与医学研究所(Institute of Neuroscience and Medicine)就是想改造Brodmann图谱。这个研究所用的思想跟Brodmann是完全一样的,还是把去世后的人捐献的脑袋切成一片片,然后染色,看每一片上面的边界在什么地方,再将它组成三维的。

这项研究从1996年到现在,二十多年过去了,尽管已经在《Science》上发表了两篇文章,但仍然没有完成全脑图谱的绘制。

因为有一些脑区的细胞构筑比较复杂,很容易就能把它分成不同的类型;但还有一些脑区的细胞类型非常一致,这样的脑区,如果完全基于细胞构筑的话,是没办法区分开的。

2010年左右,我们开始酝酿中国的973项目,设想的第一件事就是要用五年左右的时间重新绘制一个脑图谱。当时如果完全沿用国外原有的脑图谱绘制思想是不可能完成的。因为国外做了那么长时间都没有完成,我们怎么可能五年就能完成。

所以我们走了一条完全不一样的道路。

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图像处理相关领域的人应该都了解,脑图像的基本单元不是一个个细胞,到不了那个程度。脑图像的基本单位并不是细胞,而是体素。二维图像的最小单位是像素,三维的最小单位就是体素。

脑图像跟其他图像有一个本质的区别,那就是脑图像的每一个体素都可以定义跟全脑其他体素之间的连接。所以只要拿一个体素出来,就可以定义它在全脑的连接,即所谓的连接模式(Connectivity Profile)。

有了这个东西以后,就可以比较体素和体素之间的连接模式是否一样。连接模式一样的话,那么它们就在同一个区域里;不一样的话,就在不同的脑区。这就是脑网络组图谱绘制的最基本的思想。

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首先,需要有人的磁共振图像以及结构像。如果要进一步定义连接模式,除了结构像以外,我们还需要用于定义解剖连接的弥散磁共振成像,以及可以定义功能连接的功能磁共振成像。

经过反复的论证,我们认为只有解剖连接才有可能作为绘制图谱的工具。

由于功能连接会受各种各样的因素影响,尤其是时间因素——早上跟晚上采集的,功能上有可能也不一样,这种随时间动态变化的东西,是没办法用于绘制图谱的。所以我们使用的是弥散磁共振成像。

我们花了大概两年时间——由于不同的脑区有着不一样的特性,绘制全脑的图谱还是面临着很多挑战——建立了脑图谱绘制的框架。有了这个框架以后,就可以对不同的脑区进行划分。

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像内后皮质(posteromedial cortex)这个区域(左上图蓝色部分)的细胞构筑非常复杂,用细胞构筑去区分脑区是没有任何问题的。但是刚才说了,我们希望能够走另外一条道路。所以我们基于弥散磁共振成像来看这个区域跟前额的连接,把它建立起来以后,发现这个脑区可以分成五个不同的亚区。 万字长文 | 中科院蒋田仔教授:脑网络组图谱及其在脑认知与脑疾病方面的应用

这个方法跟传统的方法相比有一个最大的好处,就是不仅能够提供分区——这是传统脑图谱绘制的最终目标,还能够提供每一个亚区跟全脑其他脑区之间的连接模式——这个就叫连接图谱。

所谓脑网络组图谱,就是比以前更加精细的分区,加上每一个脑区跟全脑区来连接的连接图谱。我们不叫它脑图谱,这个意义也就在这个地方。

这个例子就告诉我们,传统的基于细胞构筑的方法能做的事情,脑网络组图谱也能做。但是脑网络组图谱能够提供更多的信息。这个信息就是连接图谱。这是第一点。

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对于一些细胞构筑比较单一的脑区,如颞极这个区域就可以利用连接模式,把它分成三个不同的亚区。这三个不同亚区的连接模式是完全不一样的。

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这就是功能连接模式的指纹图,这三个不同的亚区跟全脑的连接完全不同。我们不光可以定义它的解剖连接,也可以基于三个亚区定义它的功能连接。

这个例子说明,传统的方法,即完全基于细胞构筑去做分区的方法是区分不开的,但是利用连接模式就可以把它分成不同的亚区。传统方法做不到的事情,我们能够做到。

我们在2016年完成了对全脑的皮层和皮层下的分区。皮层分成210个不同的亚区,皮层下分成了36个不同亚区,加在一起就是246个不同亚区。这就是脑网络组图谱的分区结果。

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左边这个图的下方和右边最上方提示的就是连接图谱。

圆环,就是相当于把246个亚区放在一个圆环上面,点击任何一个亚区就能够展示跟全脑其他地方是怎么连接的。包括右边那个可以动来动去的图,也可以展示不同亚区的连接模式是什么样的。

这个工作出来以后在国际上引起了一些非常重要的反响。George Paxinos就认为脑网络组图谱实际上开辟了脑图谱绘制的新篇章。

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现在,脑网络组图谱相关的软件也已经开放共享给国内外相关研究领域的科研人员和临床医生免费使用。脑网络组图谱出来以后,欧盟人脑计划(Human Brain Project, HBP)第一时间就将它收录到了平台里面。此外,一些国际著名神经影像分析软件,如SPM,也将脑网络组图谱作为主要人类脑图谱提供给用户使用。

接下来介绍怎么验证这个图谱是合理的。主要是从三个层面验证。

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第一个最简单的就是跨模态比较(Cross-modality Comparison)。比如说用DTI(磁共振弥散张量成像)技术定义解剖连接模式得出的结果,和用功能连接、细胞构筑或其他模态得出的分区结果是否一致?

第二个层面是从遗传机制这个全新的角度去证明其合理性。

第三个层面是最重要的,即能否基于连接模式预测脑区的功能在什么地方。比如说进行记忆任务时会激活某些区域,而如果基于解剖连接就能预测哪个地方会被激活,这就更上一个层次了。

先从第一个层面给大家介绍不同模态之间怎么去验证。

这个验证的背景在于,脑区的划分有基于细胞构筑的,有基于解剖连接的,有基于功能连接的等等。那么,这些不同的划分方式是否能够得出一样的分区结果?

如Broca区(布罗卡皮层区)基于细胞构筑已经区分出了很多脑区,那么再用解剖连接进行划分,得出来的结果跟基于细胞构筑区分出的结构是否一样?我们发现结果非常一致。

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此外,也可以基于连接模式把Wernicke's area(韦尼克区)分成三个不同的亚区,然后再通过术中电刺激(Intraoperative Electrical Stimulation)刺激每一个亚区,看哪些亚区是跟语言有关的,或者去看不同亚区的功能是否一样。这也是一种验证方式。

除了皮层上面的脑区可以用跨模态验证,皮层下的脑区也可以,如伏隔核(nucleus accumben)。用三种不同的成像模式所获得的伏隔核的分区结果是完全一样的。

第二个层面的验证则基于遗传相关性。这方面在人和动物上已经有了一些突破性的进展。

2011年,《NEURON》上发表了一篇文章,里面利用了双生子进行计算。同卵双生的遗传系数是1,异卵的则为0.5。

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这就是所谓的双生子模型。

双生子模型是怎么做的呢?先提取人的皮层,进行三角剖分。每一个三角片都可以算出一个面积。因为三角片不是等三角片,有大有小,这样就可以把每个顶点作为节点,然后用一个模型去算遗传相关系数。

所谓遗传相关系数,就是以三角形的顶点作为节点重新划分皮层,得到一个遗传相关矩阵(Genetic correlation matrix),在这上面去聚类,就可以把不同的亚区聚在不同的类里面。

这种方式既没有用到连接模式,也没有用到细胞构筑,但分区的结果跟基于连接模式得出的结果几乎是完全一样的。

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这就说明边界的形成,即patterning,可能先天就是如此,后天也许会有一些改变,但那些改变在大尺度上可能是微不足道的。这是另外一种验证方式。

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第三个层面,基于连接模式,甚至能够预测人在进行某种任务时大脑所激活的区域。我们不是第一个提出来的,我们只是想用这个方式去验证它。

2012年《NAT NEUROSCI》上有一篇文章表示,基于DTI的解剖连接能够预测一些非常简单的区域,如面孔识别的区域,特别是梭状回。识别面孔时,大脑的哪个区域会被激活?如果基于弥散磁共振成像所获得的解剖连接同样能够预测到哪个地方有激活,这就很有意思了。

但更为关键的问题是,现在已经能够预测一个脑区,那么全脑的其他功能区域能不能预测?

第二个非常关键的问题是,现在只是能够预测一些很简单的脑区,如动手指、识别面孔等等,那么对于像工作记忆(workingmemory)这样的区域——复杂且激活的是多个脑区,能否进行预测?如果能够预测,不同脑区的预测效果是否一样?

为了解决这个问题,我们利用了一个跟机器学习有关的非常重要的模型。

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研究使用的是美国Human Connectome Project(HCP,人脑连接组计划)的数据,里面提供了七个不同的任务,有工作记忆、体育、社会相关的、语言的等等,每个任务都会导致一些脑区的激活。我们列出了两列数据,一列是用解剖连接预测出来的结果,一列是真实的激活组。两组数据一比较,几乎是一模一样的。所以第一个结论就是,任何一个任务都可以用弥散磁共振成像提供的解剖连接的方式进行预测。

如果能够预测到,预测的效果是否一样?为了判断这个问题,我们定义了一种指标,Connectivity-function Relationship(CFR),用于刻画预测精度。

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CFR这样一个量,它在全脑的分布是否一样?也就是说,两个完全不同的脑区,比如说联合皮层跟感觉运动皮层,即一些复杂的皮层跟简单一点的皮层相比较,它是一样?还是不一样?我们就发现不同脑区的CFR实际上是不一样的。

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CFR不仅不一样,还有一个层级结构,即越简单的脑区,预测的精度就越高。按照从简单到复杂的顺序,把这七个任务相关的脑网络进行排序,可以发现和视觉、运动相关的网络的CFR指标很高,即预测的精度很高。

CFR指标会随着从简单到复杂的网络,呈现出从高到低,逐步递减的趋势。

而这样的层级结构,其分布方式跟大脑本身的很多生物学意义是完全一致的。

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比如Myelin(髓磷脂),就是说髓鞘化功能的灵活性、个体之间的功能差异,也有这样一种从简单到复杂、CFR指标从高往低的排序过程。CFR指标跟它有非常好的对应关系。大家如果对这个问题感兴趣,可以看看我们最近刚发表在《CEREBRAL CORTEX》上的一篇文章。

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下面再讲几个应用的例子。

第一,通过脑网络组图谱可能会发现一些新的脑区。

第二,与抑郁症有关。我们发现男女在调节情绪方面使用的是完全不同的网络。

第三,脑网络组图谱可能会给疾病的诊断或治疗带来一些全新的观点。

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第一个应用以旁海马脑区(lateral parahippocampal region)为例。

为什么以旁海马为例呢?主要是因为这个跟老年痴呆有关。

像心理疾病、AD(阿尔兹海默症)这样的精神类疾病,影像到底能在多大程度上帮助医生进行诊断?这方面的知识实际上非常有限。尽管文章发了很多,但要应用到临床还是非常困难的。

但旁海马这个脑区,包括内侧颞叶、脑皮质的萎缩可以用于辅助诊断AD。早在2007年,欧盟的指南里就已经提到了内侧颞叶。旁海马实际上只是内侧颞叶的一小部分。

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以前的传统是将旁海马分成前层跟后层。基于前层旁海马和后层旁海马,又提出了一个所谓的记忆系统。跟前层旁海马相连的那些脑区所构成的网络叫前记忆系统;跟后层旁海马相连的那些脑区所构成的网络就叫后记忆系统。

关于模型的提出发表在《Nat Rev Neurosci》上。这个模型出来以后,很多研究都想借助它解释一些跟情绪相关的现象,但实际上没办法解释。所以这样就提出了非常严格的条件。

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而用脑网络组图谱的思想对旁海马重新分区以后,发现旁海马不仅有前后两个分区,而是至少可以分成前、中、后三个分区。

经过反复的验证,从功能连接,到跟海马从前到后的连接强度、跟内嗅皮层从前到后的连接强度等等,发现这三个脑区的模式是完全不同的,这就证明了旁海马有三个分区。

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分出三个分区的意义就在于,以前的模型要重新改写,包括旁海马的连接图谱都要发生变化,以前的图谱就不能再用了。

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更重要的是,我们发现AD病人的旁海马经历了前、中、后这样一个渐变的过程。在较早的时候,可能只有最前层开始萎缩,慢慢地往中间的过渡,等老年痴呆以后,整个旁海马都开始萎缩了。所以使用脑网络组图谱的话,可能可以在很早的时候就发现这些蛛丝马迹,而不是等到造成了灾难性的后果以后才能知道。

这个例子就说明,基于脑网络组图谱可以去发现一些从前没有发现的脑区,并且能够给出一个非常清楚的解释。

 下面再讲一下第二个应用的例子。

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现在抑郁症病人中,女性要比男性多很多。这是流行病学调查的数据,谁也不能解释为什么是这样的。另一方面,情绪调节是抑郁症最核心的一个症状。

那么我们就要问,哪些脑区或者一个什么样的脑网络是支撑情绪调节的?

这个问题到现在并没有非常清晰的答案。但有一些脑区跟情绪调节有关是非常明确的。像Amygdala,即杏仁核脑区,就是跟情绪调节有关的,而且这个结论非常明确。

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那么就以杏仁核为出发点,计算它跟全脑的连接强度,然后再按照连接强度跟情绪调节的分数之间的相关性,看女性和男性之间是否存在差别。我们发现,如果用传统的图谱,即把整个杏仁核作为一个脑区进行分析,两者是没有差别的。

那么再往前走一步,用新的图谱把杏仁核分成三个不同亚区,即centromedial nuclei group(CM)、laterobasal nuclei group(LB)跟the superficial nuclei group(SF)。在这三个亚区上重复刚才的过程,即计算这三个亚区跟全脑的连接强度,再去跟情绪调节的分数做相关性分析,看女性和男性之间到底有没有本质的区别。

我们招募了三百多个大学生进行研究,发现了一个很有意思的现象。

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央内侧核(CM of Amygdala)和额上回(superior frontal gyrus)的连接强度,跟情绪调节的分数做相关性分析以后,在男性里面呈现正相关,女性里面则呈现负相关。

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但同样是中央内侧核,它跟岛叶(insula)或颞上回(superior temporal gyrus)这样一些脑区的连接强度,跟情绪调节的分数做相关以后,男性里面又变成了负相关,女性里面则变成了正相关。

这也就说明,男性和女性使用了两个完全不同的网络进行情绪调节。这是非常有意思的一个证据。

这个例子也说明,如果仍然使用老图谱,也许什么有意思的结果都发现不了。但如果使用新的图谱,就会发现类似这样一个非常有意思的现象。而以前基于老图谱得出的很多结论有可能要重写。

再讲一个和诊断有关的例子。

大家都知道,现在精神类疾病没有定量的生物标志,基本都是靠医生的经验对病人进行问症分析,进而做出诊断。

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而我们通过脑网络组图谱,提取纹状体进行分析,定义了一个纹状体功能异常(Functional Striatal Abnormality, FSA)的定量指标。

我们基于973项目采集了五年所得到的数据,包含了千余例精神分裂症患者与正常对照的多模态影像学数据。其中,有七家医院,每家医院都有大概中等规模的样本。而纹状体功能异常能够在另外的至少七家医院里面非常好地重复。

可重复性是能不能形成生物标志的最关键的因素。比如说,你发现了一个精神分裂症患者与正常对照异常的指标,但是无法在不同机型的机器上得到重复性的结果,那么这个指标就是无效的。

现在发表的大部分研究成果都是在单中心上做出来的,但这个中心得出的结果,在另外一个中心却未必能够重复。

所以我们第一步就发现这七个中心都能很好地重复纹状体功能异常这个指标。

接着,基于这个指标,可以回过头来,利用深度学习等其他知识去做分类,发现它是一个能够很好地将精神分裂症和正常人区分开的生物标志。

病人服用现在常用的药物进行治疗以后,其生物标志的异常是否减轻?或者一个药物疗程以后,病人的症状有明显的改善,这时的指标是否也已经往正常水平靠拢?答案是肯定的。

这个例子就说明,可以基于脑网络组图谱,去寻找一些疾病诊断的生物标志。

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再讲一个跟治疗有关的例子。

现有的证据证明,对帕金森这类神经退行性的疾病来说,药物治疗的意义其实不是特别大。但现在有其他的治疗方式,像DBS(Deep Brain Stimulation)就明显比药物治疗的效果要好。但DBS治疗也有副作用,它会导致抑郁、自杀等等。

DBS治疗的靶点主要在丘脑底核(subthalamus nucleus ,STN)。而丘脑底核可以分成三个不同亚区,分别跟运动、情绪、社会认知功能有关。如果电极刚好放在跟运动有关的脑区,那么治疗效果可能就很好。但是如果放偏了,放在了跟情绪有关的脑区——本来帕金森不是情绪障碍,这就等于是来回刺激一个正常的脑组织,就会从正常变成异常,从而导致抑郁、自杀;当电极放偏到跟社会认知功能有关的地方,可能就会导致社会认知功能障碍。本来有了脑网络组图谱以后,以前的那些问题都不是问题了,但就是因为电极放错了位置,反而导致了新的问题。

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所以要如何解决这个电极放置的问题?首先,医生要利用脑网络组图谱找到合适的位置。但光有图谱,有经验的医生可能可以一放一个准,新医生却未必能放准。所以我们希望能够建造一个手术机器人,手术规划好以后由机器人去放置电极。为此,我们提出了一个新名词——脑网络组图谱导航的手术机器人(Brainnetome Atlas Guided Neurosurgical Robot)。第一款机器人马上就要出来了。

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简单地总结一下。今天介绍了一个新的图谱——脑网络组图谱,是用跟以前完全不一样的基于解剖连接的信息构造的。接着介绍了脑网络组图谱的作用,并通过不同的方式证明它是合理的。脑网络组图谱可以用于发现新的脑区,也可以用来寻找疾病诊断的生物标志,还可以提供神经调控的精准靶点等等。

脑网络组图谱不仅仅是一个图谱,而是开辟了一个新的领域。

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现在研究的方向分为“一体两翼”。

“一体”就是脑网络组图谱本身。比如说,我们现在只是构建了一个人类脑图谱,那么能不能把图谱个体化?有没有一种方式能够将每个病人的图谱快速地绘制出来?包括整个老化过程、发育过程对图谱是怎么影响的等等。更重要的是每一个脑区的功能是什么?像情绪记忆等等有哪些脑区参与了?这里面实际上有很多东西可以研究。这个就叫“一体”,就是关注图谱。

除了脑图谱本身的研究以外,还有“两翼”,即两个应用。

一个是跟“类脑”有关,也就是所谓的环路特异性的脑机交互,或者脑机融合。

另一个就是疾病的诊疗。前面已经举了两个例子,就已经不言自喻。引入新的图谱以后,可能很多结论都会发生变化。大数据,加上脑网络组图谱,再加上人工智能的一些新方法,可能会让现在脑疾病面临的一些瓶颈问题取得突破。

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除了绘制人的脑网络组图谱,还可以绘制猕猴的脑网络组图谱。因为猕猴的脑袋跟人脑比较相似,所以猕猴是研究人类很多疾病所必须的一个模型,更重要的是,我们不仅可以建立宏观尺度的脑网络组图谱,还可以在猕猴上建立介观尺度的图谱。所谓建立介观尺度的脑网络组图谱,就是在宏观尺度的基础上,利用其他技术,把细胞尺度上面的不同连接统统构建出来。

未来我们也有一些国际合作项目。比如跟于利希中心有一个国际合作重点项目,主要是想把细胞构筑的分区跟基于连接模式进行分区的两个结果放在一起进行比较。

脑网络组图谱研究项目是中国科学院国家自然科学基金委员会的重大研究计划,获得了科技部973项目、国家自然科学基金委以及中科院战略性先导科技专项的资助。

谢谢大家,我的报告到此结束。雷锋网

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