【编者按】本文来源：Scientific American，作者May-Britt Moser和Edvard I. Moser，由王婉婷、张巨岩原创编译。原标题为《大脑GPS：寻路神经系统如何导航？》
May-Britt Moser和Edvard I. Moser背景介绍：
May-Britt Moser和Edvard I. Moser在位于挪威特隆赫姆的挪威科技大学担任心理学系教授。他们在2007年共同创立了卡夫利科系统神经科学研究所（Kavli Institute for Systems Neuroscience），2013年共同创立了神经计算中心，这两个机构都在挪威科技大学内。由于发现了大脑的定位系统，他们与伦敦大学学院的John O’Keefe共同分享了诺贝尔生理和医疗奖。
我们驾驶汽车或是飞机的能力——甚至是在城市街道间穿行的能力——已经完全被全球定位系统（GPS）的发明所改变。
在拥有GPS之前，我们是怎样导航的呢？近来的研究发现，哺乳动物大脑中有一种精巧到让人惊叹的、像是GPS一样的跟踪系统，这样的系统引导着我们从一个地点前往下一个地点。
就像我们手机和汽车里的GPS一样，我们的大脑也会通过整合多种与位置和时间流逝有关的信号来估算我们现在在哪里、又将要往哪里去。大脑通常用最小的努力来完成这些计算，所以我们几乎意识不到计算的存在。只有当我们迷路了、或者当我们的导航技能因为受伤或是神经退行性疾病而有了损伤，我们才会察觉到，这种绘制地图然后导航的系统对于我们的生存来说是多么重要。
分辨出我们在哪里以及我们需要去哪里的能力对于生存来说是至关重要的。没有这种能力的话，我们——与所有其他的动物一样——将无法找到食物，也无法繁衍后代。个体，以及整个种族，都将灭绝。
与其它动物相比，哺乳动物的导航系统尤为精密。简单的线虫Caenorhabditis elegans只有302个神经元，几乎仅仅通过嗅觉信号来导航，沿着气味浓度梯度上升或是下降的路线移动。
神经系统更复杂的动物，比如沙漠蚁和蜜蜂，会利用更多策略来找到路线。其中一种方法叫做路径整合（path integration），一种像GPS一样的机制：
神经元根据对相较于出发点的方向和移动速度的监控，进行位置计算——这种任务的完成无需参照物理地标之类的外界线索。在脊椎动物，特别是哺乳动物中，这让个体在环境中定位自身位置的能力变得更为复杂。
哺乳动物对于形成神经地图的能力——一群一群的神经细胞以能够反映出周围环境和环境中自身位置的形式放电（fire），所形成的脑电信号的模式——非常依赖，这一点超过了任何其它种类的动物。大部分人认为这种心理地图（mental maps）的形成发生在皮层（cortex），这种大脑的皱巴巴的上层组织在进化中很晚才发育出来。
在过去的几十年间，研究者们仅仅对于当一个动物移动时大脑如何形成并更新这些地图有了深度的了解。最近的研究主要在鼠类身上完成，揭示了导航系统包括一些特化的细胞类型，它们在持续地计算着个体的位置、移动距离、移动方向、以及移动速度。这些不同的细胞共同形成了一幅本地位置的动态地图，不仅在当下工作着，也能被存为记忆留待日后调用。
对于大脑的空间地图的研究由加利福尼亚大学伯克利分校心理学教授Edward C. Tolman率先展开，1918年到1954年间他为此做了许多工作。在Tolman之前，实验室中对于大鼠的实验似乎暗示了动物通过对移动路径上的连续刺激作出反应——以及进行记忆——来找到要走的路。比如，在学习穿越一个迷宫时，它们被认为回忆了自己从迷宫入口走到出口的几次旅程。然而，这个想法没有考虑到动物们可能会可视化一张迷宫的整体地图来规划最佳路线。
Tolman从根本上粉碎了当时流行的观点。他观察到老鼠会走捷径或是走弯路，在它们只走过一次迷宫的情况下，当时的观点并不能预期会发生这样的行为。根据他的观察，他提出了一个新设想：动物们会形成对应于外部世界中空间几何的心理地图；它们也会记录下动物们在某个地点经历过的事件的信息。
Tolman的这些想法在1930年左右的时候第一次提出，之后几十年一直饱受争议。对这个理论的接受进展十分缓慢，一部分是因为它纯粹是基于观察实验动物的行为而得出的，而实验动物的行为可以用许多理由来解释。这种对应于外部环境的内部地图是否存在于动物的大脑中，Tolman对此没有方法或是工具来进行检测。
直到大约40年后，在对于神经活动的研究中才发现了支持心理地图的直接证据。1950年代微型电极的发展，使得监控清醒动物脑内单个神经元的电活动成为可能。这些非常细小的电极让研究者们在动物们自由行动时也可以确认单个神经元是否放电。一个细胞“放电”说的是当它引起了一个动作电位——神经细胞膜上电压的短暂改变。动作电位让神经元释放神经递质分子，以此将信号从一个神经元传递到另一个神经元。
伦敦大学学院的John O’Keefe用微型电极监测了大鼠海马体中的动作电位。几十年以来，海马体因为对于记忆功能的重要性而颇具声名。在1971年，他报告了当大鼠待在盒子里的某个位置，海马体中的一些神经元会放电——因此，他将这些神经元命名为位置细胞。O’Keefe观察到，不同的位置细胞在大鼠处于盒子的不同位置时放电，并且所有这些细胞的放电模式共同形成了盒子里的地图。从电极中可以读出多个位置细胞的共同活动，以此判断这个动物在任意给定时间时所处的精确位置。1978年，O’Keefe和他的同事Lynn Nadel（现在任职于亚利桑那大学）猜测，这些位置细胞事实上就是Tolman提出的认知地图的组成部分之一。
位置细胞的发现为探索大脑皮层最深层的部分——距离感觉皮层（接收来自感受器的信号）和运动皮层（发射用于启动或是控制运动的信号）最远的地方——打开了一扇窗。1960年代末期，当O’Keefe开始他的研究时，对于神经元什么时候启动或是关闭（switch on and off）的了解，很大程度上局限在被称为初级感觉皮层（primary sensory cortices）的区域里，因为这个区域的神经活动可以通过光、声以及触觉的感觉输入进行直接控制。
那个时代的神经科学家们猜测，海马体距离感知器官太远，无论通过什么方式来处理输入信号，人类都难以从微型电极的记录中解读出来。在海马体中发现能够创建动物所在地点实时环境地图的神经元，打破了这种猜测。
虽然这一发现非常惊人，并且意味着位置细胞在导航系统中占据一席之地，但是在它们被发现以后的几十年间，始终没有人知道它们到底扮演着什么样的角色。位置细胞位于海马体中一片叫做CA1的区域，这里是海马体其他区域产生的信号传导链（signaling chain）最后抵达的终点。有人假设，位置细胞接收了许多来自其他海马体区域的与导航相关的关键计算结果。在2000年代早期，我们两人决定进一步探索这个想法——在我们在位于特隆赫姆的挪威科技大学中新建立的实验室里。这个追求最终带来了巨大的发现。
与Menno Witter（现在任职于我们的研究所）以及一群非常有创造力的学生们一同合作，我们从破坏向位置细胞传递信息的神经回路的一部分、然后使用微型电极来监测大鼠海马体中的位置细胞的活动开始。我们预期这项研究将会证明这个回路对于位置细胞的良好运作是非常重要的。让我们意外的是，位于CA1区域这个回路终点的神经元，当动物抵达特定位置时仍然会放电。
我们团队不得不总结，位置细胞无需依赖于海马体回路来测量动物的方位。于是我们的注意力转向了我们唯一没有干涉到的神经通路：内嗅皮质（entorhinal cortex），一块将周围皮质联系在一起的连接区域，与CA1的直接连接。
2002年，仍然与Witter一起合作，我们在内嗅皮质中植入了微型电极，然后在动物们完成与之前我们做的位置细胞研究中差不多的任务时记录神经电活动。我们将微型电极安插在内嗅皮质中与位置细胞直接连接的区域。我们发现，许多内嗅皮质中的细胞会在动物们处于特定位置时放电，与位置细胞的行为非常像。但与位置细胞不同的是，内嗅皮质中的单个细胞不只在大鼠处于围场（enclosure）中某一个位置时才放电，而是在许多位置时都会放电。
这些细胞最让人震惊的是它们放电的方式。它们的活动模式一直到我们在2005年扩大了围场大小后才变得明显起来。将围场扩大到某个尺寸以后，我们发现，引起一个内嗅细胞放电的多个位置形成了六边形的六个顶点。这个内嗅细胞——我们命名为网格细胞（grid cell）——在动物经过其中每个顶点时都会放电。
这些六边形覆盖了整个围场，看上去像是形成了一个个分开的网格单元——与道路地图上坐标线形成的方形网格异曲同工。这样的放电模式提出了一种可能性：网格细胞与位置细胞不同，提供的是关于距离和方向的信息，以此帮助动物无须依赖于环境输入、只凭借来自身体运动的内部线索来追踪自己的移动轨迹。
当我们检查内嗅皮质不同位置的细胞的活动时，网格的一些方面也有变化。在背侧接近于顶端的区域，那里的细胞产生的围场网格包含许多紧密排列的六边形。六边形的大小可以通过一系列步骤（或者说模块，modules）来放大——随着你向内嗅皮质的下侧，或者说腹侧，移动。六边形网格在每个模块中都有特定的、与其他模块中不同的距离（spacing）。
网格细胞的距离在每个连续模块中的下移（moving downward）可以通过将前一个模块中的细胞间距和大约为1.4的系数（准确来说是2的平方根）相乘来决定。在位于内嗅皮质最顶端的模块中，一只在六边形网格的一个顶点上激活了网格细胞的大鼠，将会需要移动30到35厘米才能抵达下一个相邻的顶点。在下一个往下一层的模块（the next module down）中，它则需要移动42到49厘米，距离这样渐渐变长。在最下方的模块里，这段移动距离攀升到了几米。
我们对于网格细胞和它们整洁的组织感到非常兴奋。在皮层的大部分区域，神经元的放电模式显得混乱而难以理解，但在这里，在这个皮层的深层区域，有一群细胞在以可预测的、有规律的模式放电。我们急切地想要继续探索。但是，在描绘哺乳动物所处世界的地图的系统中，并不仅仅只有这些网格细胞和位置细胞——其他的惊喜也在等着我们。
早在1980年代中期和1990年代早期，纽约州立大学下州医疗中心（SUNY Downstate Medical Center）的James B. Ranck和现在任职于达特茅斯学院的Jeffrey S. Taube就在海马沟回前部——连接海马体的另一块皮质区域——发现了头部方向细胞（head-direction cells）。
我们的研究发现，这些细胞同样也存在于内嗅皮质中，混在网格细胞之间。许多内嗅皮质中的头部方向细胞与网格细胞有一样的功能：围场中它们放电的位置同样也形成了网格，但这些细胞只有在大鼠在这个位置并且面朝特定方向时才会被激活。这些细胞看上去为动物提供了指南针一样的信息；通过监控这些细胞，你可以读出这个动物在任何时间相对于周围环境的方向。
几年以后，我们在2008年的时候在内嗅皮质中又发现了一种新的细胞类型。当动物接近墙壁、围场边缘、或是其他隔断时，这些边界细胞（border cells）就会放电。这些细胞似乎能够计算动物距离边界有多远的距离。这个信息可以之后被网格细胞用来估算动物相对与边界来说已经移动了多少距离，并且也能被用来作为参照点，在之后提醒大鼠这堵墙的位置。
最终，在2015年，第四种细胞进入了我们的视野。它只对奔跑速度有反映，无论动物在哪里或是朝着哪个方向。这些神经元随着移动速度的提升成比例地也提升放电率。事实上，我们可以通过查看仅仅一小部分速度细胞的放电频率来断言一个动物在给定时间点上的移动速度。速度细胞可能与头部方向细胞一起担任向网格细胞持续传达并更新动物移动的信息——它的速度、方向、以及它离起点的距离——的角色。
我们对于网格细胞的发现，出乎我们意料，让我们发现了使得位置细胞能够为哺乳动物所处的环境绘制内部地图的输入信息。我们现在明白了，当动物的大脑试图追踪它移动的路径以及它将要去的位置时，位置细胞整合了内嗅皮质中来自许多类型的细胞的信息。但即使是这些过程也并不能彻彻底底地解释清楚哺乳动物是如何导航的。
我们一开始的研究关注于内侧内嗅皮质（medial entorhinal cortex）。位置细胞可能也会接受来自外侧内嗅皮质的信号，外侧内嗅皮质中继（relay）了来自一些感觉系统的、经过处理的信号，包括物体的气味信息和特性信息。通过整合内嗅皮质内侧和外侧的输入信号，位置细胞解读的是来自整个大脑的信息。关于来到海马体的信息之间发生的复杂交互，以及因此带来的对于特定位置的记忆，我们的实验室以及其他研究者们仍在继续探索，并且这项研究毫无疑问将会在未来很多年一直持续下去。
内侧内嗅皮质的空间地图和海马体的空间地图如何共同协助导航？一种开始着手了解这个问题的方法是，找找这些地图有什么不同。
纽约州立大学下州医疗中心的John Kubie和Robert U. Muller在1980年揭示了海马体中位置细胞构成的地图可能随着动物移动到新环境中而发生翻天覆地的变化——即使只是进入了同一间房间中同一个位置的新颜色的围场。
我们实验室中，通过让大鼠在一系列多达11个隔间的空间中觅食，发现了大鼠在每一个隔间中都会快速形成这个隔间独有的地图。这进一步支持了海马体依据环境而形成特有地图的观点。
相反，内侧内嗅皮质形成的地图是通用的（universal）。在某一个环境的网格地图的一些特定位置上一起放电的网格细胞——以及头部方向细胞和边界细胞——到了另一个环境的地图上也会在相似位置放电，像是第一张地图的经纬线被应用到了新的环境中一样。当动物在笼子的一个隔间往东北方向移动时的细胞放电顺序，在它进入了其他隔间以后往同样的方向移动时又会出现。内侧内嗅皮质中这些细胞间的信号传递模式，就是大脑在所处环境中用来导航的东西。
这些密码随后从内嗅皮质中被传递到海马体中，海马体利用这些信息来形成针对于特定环境的地图。从进化的角度出发，整合两套地图的信息来为一个动物导航看上去是动物用导航系统的一个高效解决方案。内侧内嗅皮质中形成的网格所测量的距离和方向，并不会随着它从一个隔间前往另一个隔间就改变。相反，海马体中的位置细胞为每个单独的隔间都形成了独立的地图。
解读神经导航系统仍然需要进一步的研究。我们所有关于位置细胞和网格细胞的知识都是从实验中获得的，实验中当大鼠或小鼠在高度人工环境（平面的，没有任何内部标记的结构）中随意走动时，它们神经元的电活动被记录了下来。
实验与自然环境有很大的不同，自然环境会不断变化，也充满了三维物体。研究的简化性引出了一个问题：当动物处在实验室外时，位置细胞和网格细胞激活方式是否与实验室中相同？
在尝试模拟动物自然栖息地的复杂迷宫中进行实验，为此提供了一些线索。在2009年，当动物在复杂迷宫中移动时，我们记录了网格细胞的活动（在这个迷宫中，每条道路的末端都由曲折的发卡弯（hairpin turn），用以标志下一条道路的开始）。研究表明，和预期的一样，网格细胞形成了六角形模式来为大鼠测量迷宫中的每一条道路的距离。但是每次一只动物从一条道路转到另一条时，一个突兀的变化就发生了。在新的道路上，另一个网格模型被叠加上去，几乎就像大鼠正在进入一个完全不同的隔间时一样。
我们实验室随后的研究表明，网格地图也可以在开放的环境中分解为小的地图，如果这些空间足够大的话。我们现在正在研究这些小的地图是如何形成一个给定区域的合成地图的。即使这些实验因为围场的平坦和水平而显得过于简化。在其他的实验室中进行的实验——观察飞行的蝙蝠和在笼子中爬来爬去的大鼠——也开始呈现出一些线索：位置细胞和头部方向细胞似乎在任何三维空间的某些特定地方都能放电，并且很有可能网格细胞也是这样。
海马体区域的导航系统不仅只是能够帮助动物从A点走到B点。除了从内侧内嗅皮质接受关于位置、距离和方向的信息以外，海马体还记录位于特定位置的东西——一辆车或者旗杆——还有在那里发生的事情。于是，被位置细胞创造的空间地图不仅仅包括关于动物所在之处的信息，也包括关于动物经历的事件细节，类似于Tolman的认知地图的概念。
这些被附加的信息中一部分似乎来自位于外侧内嗅皮质的神经元。关于物体的具体细节和事件的详细情况与动物的坐标结合在一起，并被放入到记忆中。当后来记忆被提取时，事件和位置一起被呈现到意识中。
这种位置的记忆使人想起古希腊和罗马人发明的记忆策略。“位置记忆法（method of loci）”让一个人通过想象将每个物体放入到某个地方熟悉的道路中来记忆一系列物品，这样的地方可以是一处景观或一个建筑——一种称为“记忆殿堂”的方法。记忆竞赛的参与者仍然在使用这种方法来回想很长的数字列表，字母或者扑克牌。
令人悲伤的是，内嗅皮质是阿尔兹海默症患者最早无法使用的大脑区域之一。这种疾病让内嗅皮质的脑细胞死亡，所以在内嗅皮质的缩小被认为是诊断潜在患者的一种可靠的测量方式。游荡和迷路的倾向也是这种疾病的早期迹象之一。在阿尔兹海默症的晚期，海马体区域的细胞会死亡，致使病人无法回忆自身经历或者记起如颜色名字这样的概念。事实上，最近一个研究证明，对于有某个阿尔兹海默症致病基因（使个体患病风险增加一个级别）的年轻个体来说，他们的网格细胞网络功能可能存在缺陷——这是一个可能产生该疾病新诊断方式的发现。
今天，距离Tolman第一次提出存在对应于我们周围环境的心理地图这一看法已经过去了80多年，很显然在大脑用于计算空间环境位置、距离、速度和方向的复杂表征中，位置细胞只是组成元素之一。在啮齿目动物脑部导航系统中发现的多细胞类型也在蝙蝠、猴子和人类脑中存在。它们存在于各类哺乳动物中，这表明哺乳动物的早期导航系统的进化涉及到了网格细胞和其他细胞，也说明了各个物种中用于计算位置的神经算法是相似的。
Tolman地图的很多构建基础已被发现，我们正准备开始理解大脑如何创造并部署它们。空间表征系统已经成为哺乳动物中研究最透彻的回路之一，它使用的算法也正被用于帮助破解大脑导航系统中的神经密码。
和很多其他正在探索的领域一样，新的发现引出了很多的新问题。我们知道大脑有内部地图。但我们仍然需要更好地理解，地图的基本元素如何一起运作来产生针对性位置的表征，以及信息如何被大脑其他系统读取来为“去哪里”和“如何去”做决定。
其他的问题还有很多。海马体和内嗅皮质的空间网络仅仅只能用于本地空间的导航吗？在啮齿目动物中，我们检验了半径只有几米的区域。位置细胞和网格细胞也可以用于长距离导航吗，比如在蝙蝠迁移几百米或几千米的过程中？
最后，我们很好奇网格细胞的起源是什么，在动物发育过程中是否有重要的形成期，在其他的脊椎或无脊椎动物中能否找到位置细胞和网格细胞。如果无脊椎动物也使用它们，这将暗示着这个空间地图系统在进化中已经被使用了几亿年。大脑GPS将会继续提供丰富新颖的前沿研究方向，能让未来几代科学家研究上几十年。
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赖文昕