今天是世界罕见病日。
在我们当中，有这样一群特殊的人——鱼儿。他们共同的特征是皮肤干燥，伴有鱼鳞状脱屑。你可能会看到他们头上大量的头皮屑，误认为他们好久没洗头了——鱼鳞病即是一种罕见病。
罕见病，又称孤儿病，顾名思义，指患病率很低很少见的疾病。罕见病究竟少见到什么程度？各国、各机构定义不同。世界卫生组织(WHO)将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65‰~1‰之间的疾病或病变。目前，中国尚无明确的罕见病官方定义。
虽然从人群规模上看，罕见病概率极少，但对于患者个体来说，却可能是性命攸关。而据雷锋网了解，罕见病的治疗领域目前存在一下难题：
认知不足
诊断困难
无药可用
根据OMIM（在线人类孟德尔遗传数据库）网站信息，目前世界上已知的约7000种罕见病中，80%是遗传性疾病。所以，什么技术最能搞清楚遗传性疾病？显然是基因检测技术。
如今基因测序行业的发展呈现超摩尔定律的态势，市场上刮起一股精准医疗的旋风。那么，在罕见病研究、诊断与治疗领域，基因行业的发展给其带来哪些改变、哪些突破呢？
资深人类遗传学、医学遗传学及生物信息分析专家郭一然教授的《罕见单基因病的NGS数据分析与变异解读》一文中提到，他探索罕见病基因突变类型的过程通常是这样的：
罕见病家系——通过全外显子组测序（WES）——对照某个基因-疾病数据库。
如果已知致病基因内未发现突变，会根据一系列规则与条件进行估计，通常情况下找出一个候选遗传变异列表，即致病突变有可能存在于这个列表中。接下来要做的就是确定这个列表中的每个变异是否具有致病性、是否可以导致该疾病。接下来就是漫长的探索。
但接下来如何确定这个列表中的每个变异是否具有致病性、是否可以导致该疾病，就成为很棘手的问题，有待持续探索。
总体来说，随着检测技术的快速迭代，每个月都有新的致病基因被鉴定出来，OMIM更是每天都有更新。
雷锋网了解到，在全世界范围内，目前基于全外显子组测序的罕见单基因病遗传诊断率总体上不超过40%，即一半多的病例仍属于“悬案”。贝勒医学院在2014年临床与研究中也说道，3000多接受临床全外显子组检测的患者当中，只有大约25%的患者可以有明确的基因诊断。
据美国NCOD报道，15%的罕见病患者要花费平均5年时间才能得到正确诊断。据文献报道称，罕见病患者大多通过互联网自我初步诊断，而后再做生理检查得以证实，有学者形象称之为“Doctor Google”
目前，对抗罕见病行之有效的手段主要是提早发现与预防。
目前，高通量测序（NGS）、大规模平行测序，无创产前检测（NIPT）等基因检测方法已经成为罕见病筛查与诊断的重要手段。
NIPT，无创产前基因检测，可对出生时最常见的三体、以及性别、性染色体非整倍体和染色体缺失进行检测
PGS/PGD，胚胎植入前遗传学筛查，在胚胎植入着床之前，对早期胚胎进行染色体数目和结构异常的检测，通过一次性检测胚胎23对染色体的结构和数目，分析胚胎是否有遗传物质异常。
华大基因、贝瑞和康、嘉宝仁和、百迈客等机构都在从事婚前和孕前为患者或家属提供咨询、制定方案、评估风险，监控遗传风险等。
而对于罕见遗传病的诊断服务，基因检测、基因检测结果解读和遗传咨询是缺一不可的3个重要步骤。
据了解，国家批准的检测机构有18家，其中有企业成立的检验所，但绝大部分还是公立医院。
提供二代测序服务的临床分子实验室通常提供4类不同的基因包：
Panel 1适用于临床症状、体征、生化异常指标非常明确的个体。
Panel 2适用于临床症状明确，相关致病基因多种的个体。
Panel 3适用于临床症状相近，相关致病基因更多，需要鉴别诊断的个体。
Panel 4适用于临床症状多样化且不典型，但怀疑遗传因素致病的个体。
目前中国的遗传基因实验室检测设备及其实验室技术操作基本成熟普及。然而，能恰当选用既能最低限度减轻病人经济负担又能符合疾病基因诊断要求基因panel 的机构凤毛麟角。
南方医科大学、南卡罗来纳大学兼职/客座教授，广州嘉检医学检测有限公司医学总监陆国辉在一篇文章中这样提到。
OMIM报道已知的单基因疾病已经超过7000 种，罕见病通常由基因变异致病，对于这些人类遗传病，因为研究困难和样本不足，造成现在临床检测所面临的挑战：基因测序容易，可靠数据分析解读最难，这也是基因检测商业化的最后难题。
临床意义是建立在对基因测序结果的准确解读和分析上，否则，个体基因测序报告没有指导意义和临床价值。基因检测是否可以正确解读也成为了衡量临床开展二代测序价值的标准之一。
目前，各临床基因检测机构所使用的基因数据库通常是网上公开可查的全球基因数据库，或者浅层而缺乏丰富临床资料的基因数据库，国内有关神经肌肉遗传病等罕见遗传性疾病的基因数据资料更是欠缺。包括美国在内的全球公开数据主要来源于美洲、欧洲，以及部分非洲等非亚洲人群（如美国的NCBI、欧洲的EBI），目前尚不存在可以直接进行临床应用的公开临床基因数据库，原因包括：
数据来源于多方，含有测序错误和注释错误，包括技术平台和算法的不可靠性。
数据产生于以基础科研为主的积累，缺乏经过专科训练的临床分子诊断医师的参与，临床的严谨性和准确性不足，导致与变异致病性相混淆造成临床变异意义的不准确性。
对于测序报告解读的现状，陆国辉教授这样写道。
武汉未来组生物科技的CEO汪德鹏也说道，
我国的基因注释数据库目前采用的大部分是欧美人群的数据库，黄种人的偏少，这种差异导致解读不够精准。
目前，下一代测序技术可以对整个基因组进行快捷的测序，同时其产生的海量数据对进行生物学分析造成巨大的挑战。
汪德鹏认为，需要加强中国人遗传数据库的构建和共享，各个机构、专家等形成联盟，对罕见病中的疑难杂症进行集中攻克。
现阶段，人类对于基因疾病缺乏有效的治疗手段。但最近几年，欧美市场中的许多基因治疗公司破壳而出，即将在大众的生活中发挥实际的作用。
2016年7月，美国食品药品管理局（FDA）授予两种基因疗法“突破性”疗法认证。
由制药巨头辉瑞和生物科技公司Spark Therapeutics推出，针对罕见出血性疾病B型血友病。
由专注基因疗法的AveXis公司研发，用以治疗一种严重的神经肌肉疾病。
也在去年，英国制药公司葛兰素史克（GSK）的Strimvelis疗法已在欧洲获批上市，用于治疗免疫性疾病ADA-SCID。
雷锋网了解到，自2013年以来，基因治疗研发型公司融资额超过6亿美元，包括IPO、VC直投等方式，Celgene、Bayer、Pfizer、Sanofi等大药厂也通过合作研发或者市场权利买断等方式向基因治疗领域投资。
罕见病基因疗法热闹的市场投资背后，面临着尴尬的定价问题。
葛兰素史克Strimvelis疗法就是用于治疗罕见病。这种病症在患者出生一年之内发作往往会致其死亡，但整个欧洲每年只有15名患者被确诊。葛兰素史克公司至今尚未透露Strimvelis疗法将如何定价，该公司罕见病业务负责人尽管表示将一种没有人买得起的药物推向市场并没太大意义，他同时也说他的公司也必须在投资上获得回报。
荷兰的UniQure公司研发的新药Glybera——西方世界的首例基因疗法，于2012年10月在欧盟获得了批准，但是自上市以来Glybera只售出一支。
一方面由于Glybera针对的适应症过于罕见，发病率约为1/100万而且误诊率较高，定位客户群简直难上加难；另一方面，由于Glybera高达百万美金的“天价”，非常人能负担得起。
与任何其他疗法一样，基因疗法倘若想盈利也必须为患者带来足够价值；如果患者数量有限，对价值的要求则会更高。
对于罕见病的天价药问题，Biotech的一篇文章中如是说。
目前罕见病的基因治疗面前迷雾重重，很俗的一句话：“机遇与挑战并存”或许就是贴切的概括吧。
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乔燕薇